2016年5月27日，穆里尼奥被曼联足球俱乐部任命为一线队主教练，俱乐部在夏季转会窗口斥巨资买下中场球员保罗·博格巴、亨里克·姆希塔良、后卫埃里克·巴伊，并免费签下前锋伊布拉希莫维奇。
2016-17赛季伊始，穆里尼奥率领曼联取得了出色的开局，在社区盾决赛中，穆里尼奥率队击败英超卫冕冠军莱斯特城英超第四轮曼联vs曼城，夺得社区盾冠军。在英超联赛中，球队开局取得三连胜。然而在德比战第四轮输给曼城后，曼联遭遇低谷：11轮仅赢2场，其中包括第9轮在斯坦福桥0-4不敌安东尼奥·孔蒂的切尔西。英超14轮战罢，球队落后欧冠区9分。但在0-4败给切尔西之后，穆里尼奥率队实现英超连续25轮不败，创下球队纪录。只不过过多的平局（12场）让球队与前四无缘。 此时，穆里尼奥面临选择：在队内伤病众多的情况下，是希望前四的对手犯错，在联赛中豪赌前四，还是在“第二战场”争夺欧联杯冠军？穆里尼奥选择了后者。赛季结束时，尽管球队在英超联赛最后六轮只赢了一场，但在欧联杯决赛中以2比0战胜阿贾克斯足球俱乐部，夺得冠军。此外，穆里尼奥还在英格兰联赛杯中率队夺冠。在担任曼联主帅的首个赛季，尽管在英超联赛中表现不佳，但穆里尼奥却在当赛季率队夺得三座冠军奖杯，成为曼联历史上第一位在执教首个赛季就夺得重大冠军的主教练。
2017年夏天，穆里尼奥高价签下前锋卢卡库、后卫林德洛夫和中场马蒂奇三名新球员，进一步巩固了阵容。2017-18赛季初，穆里尼奥率队在英超联赛中6-1战平，与瓜迪奥拉的曼城一起领跑积分榜。然而球队随后开始遇到问题：红军战平利物浦后，失误频频的曼联先是被弱队哈德斯菲尔德击败，随后又输给了老东家切尔西。此时，穆里尼奥的球队已经落后曼城8分，更艰难的处境还在后头，在保住夺冠希望的决战中，因两次失误1-2丢球的曼联更是落后11分之多，冠军成了奢望。 赛季初英超第四轮曼联vs曼城，前锋拉什福德和马夏尔的“交替辉煌”让曼联球迷欣喜若狂，但冬窗桑切斯的加盟打破了这一局面。这笔转会打破了球队的薪资结构，更衣室的隐忧也逐渐增多。下半程，穆里尼奥的球队又在英超输了4场，其中3场输给了纽卡斯尔联、西布罗姆维奇足球俱乐部和布莱顿足球俱乐部等弱队。第二轮曼彻斯特德比，虽然穆里尼奥率队3-2逆转曼城，但这却只是减缓了对手夺冠的步伐。最终，穆里尼奥的球队以81分位居积分榜第二，却落后冠军曼城19分。此外，球队已经开始显现问题：快速反击战术虽然有效，但在阵地战面前明显处于劣势。 而且联赛杯淘汰弱队布里斯托城足球俱乐部，被莱斯特城以多一人战平，都表明阵容安排或临场调整存在问题。更重要的是，球队高大的阵容因缺乏机动性而不断被对手冲击，欧冠被塞维利亚淘汰就是最直接的体现。穆里尼奥“曼联淘汰不是新鲜事，我已经淘汰曼联两次了”的言论，让他面临球迷极大的批评。与此同时，穆里尼奥还与博格巴、拉什福德等球员发生矛盾。足总杯，穆里尼奥的球员原本有机会“救赎自己”英超第四轮曼联vs曼城，然而赛前他们表现得比较乐观，却在决赛中输给了当赛季状态下滑明显的切尔西，屈居足总杯亚军。 虽然81分是弗格森离任以来曼联的最高联赛积分，但经过一个赛季四大赛无果之后，球队的诸多隐患也逐渐凸显出来。
2018年夏天，穆里尼奥希望俱乐部能够引进一名成熟的中卫，但未能如愿。2018-19赛季，穆里尼奥的曼联开局不利，球队26年来首次在前三场联赛中输掉两场，其中主场0-3不敌热刺，这也是穆里尼奥执教生涯最惨痛的主场败绩。赛后，面对记者的质疑，穆里尼奥要求批评他的记者给予“尊重”（），并竖起三根手指。 ”英超联赛第9轮，穆里尼奥率队在斯坦福桥球场2-2战平切尔西。赛后，面对比赛中部分切尔西球迷的谴责，穆里尼奥还对切尔西球迷竖起了三根手指，之后才回到球员通道。欧冠小组赛两轮对阵尤文图斯足球俱乐部时，穆里尼奥也做出手势回应尤文图斯球迷的挑衅。但与此同时，随着成绩的下滑，穆里尼奥与以博格巴为首的曼联球员的更衣室矛盾也日渐凸显。英超联赛17轮过后，穆里尼奥率队仅拿到26分，这也是英超时代球队历史上同期的最低得分。英超联赛第17轮，穆里尼奥率队被利物浦36次射门，1-3落败，成为压死骆驼的最后一根稻草。2018年12月18日，俱乐部宣布穆里尼奥被解雇。
穆里尼奥执教曼联期间，率队夺得1次欧联杯冠军、1次联赛杯冠军和1次社区盾杯冠军。
